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腎髒是系統性紅斑狼瘡（SLE）最常累及的器官，40％～60％的SLE患者起病初即有狼瘡腎炎（LN）。LN也是我國最常見的繼發性免疫性腎小球疾病，其治療包括針對臨床表現和并發症的免疫抑制和對症治療。環磷酰胺是臨床上常用的免疫抑制劑，被認為是LN治療的首選，尤其是對于嚴重的LN。

近日期刊Biomed ResInt.中，廣東醫科大學附屬醫院腎病研究所暨湛江市慢性腎髒病防控重點實驗室劉華鋒教授（通訊作者之一）及其合作者回顧現有文獻，介紹了環磷酰胺治療LN的臨床應用和不良反應。

LN的治療策略

LN的治療包括誘導緩解和維持治療兩個階段。早期誘導緩解是嚴重LN患者治療的關鍵，一般需持續3-6個月。在此階段，糖皮質激素和免疫抑制藥物（如環磷酰胺、硫唑嘌呤嗎替麥考酚酯、環孢素A和他克莫司）可以聯合使用。經治療後，如病情穩定并實現部分或完全緩解，則可以進行維持治療；完全緩解的患者可在一年内逐漸減少甚至停止治療，而部分緩解的患者需繼續維持治療，療程為6-24個月。

環磷酰胺治療LN的臨床應用

環磷酰胺用于LN的治療已有50多年的曆史，是治療LN最常用的一線藥物，尤其是對于危重LN。早在1986年，Austin發表的一項大型随機研究證實，靜脈滴注環磷酰胺在LN治療中具有誘導緩解的作用。美國國立衛生研究院（NIH）的後續研究發現，與單獨使用糖皮質激素相比，環磷酰胺聯用糖皮質激素可以更有效地改善腎病患者的預後。這些研究為環磷酰胺作為SLE的重要治療藥物奠定了基礎，并确定了NIH标準。誘導期每月靜脈注射環磷酰胺一次，共6～7次。此外，靜脈滴注500-1000mg/m²（體表面積）的環磷酰胺聯用靜脈滴注甲潑尼龍/口服激素，被認為是誘導腎髒緩解和預防腎髒複發的黃金标準。然而，長期使用大劑量環磷酰胺導緻了一系列嚴重的不良反應，尤其是不可逆的生殖毒性和嚴重的感染。

為了減少環磷酰胺的總暴露量和毒性反應，出現了低劑量間歇靜脈滴注環磷酰胺的方法。近年來，改善全球腎髒病預後組織（KDIGO）、美國風濕病學會（ACR）和歐洲抗風濕病聯盟（EULAR）等多個國際組織相繼推出了LN治療指南，對于環磷酰胺治療LN給出推薦建議。KDIGO和ACR指南推薦高劑量靜脈環磷酰胺方案（0.75~1.0g/m²，每月一次，治療6個月），而EULAR指南僅推薦低劑量靜脈環磷酰胺方案（500mg，每2周一次，連續6次，3個月内總量不超過3g）作為首選方案。

依據《狼瘡腎炎診療規範》，Ⅲ型±Ⅴ型和Ⅳ型±Ⅴ型LN的誘導緩解方案采用激素聯合嗎替麥考酚酯或激素聯合環磷酰胺。然而，LN具有較大的異質性，免疫系統的多個部分同時參與全身和腎髒自身免疫，因此采用作用于某個或某類靶點的治療往往效果不佳。Bao等人首次提出了多靶點治療概念，即聯合使用具有不同作用靶點的免疫抑制劑，同時減少每種免疫抑制劑的劑量。這一方案在确保藥物療效的同時，還減少了不良反應。

環磷酰胺的不良反應

1.骨髓抑制

環磷酰胺可導緻白細胞和粒細胞計數短暫下降。在嚴重的情況下，可能會出現嚴重的白細胞和粒細胞缺乏。環磷酰胺引起的白細胞減少存在動态變化，白細胞在7至14天内顯著減少，并在3-4周内恢複。因此，使用環磷酰胺後，應在7-14天内監測血象變化，中性粒細胞絕對計數≤1500/μL和/或血小闆計數<50000/μL的患者不應服用環磷酰胺。

2.感染

LN患者常發生感染，這可歸因于免疫缺陷和免疫抑制劑的綜合作用。環磷酰胺治療的白細胞數高于2×10⁹/L表明嚴重感染的風險較低。感染性病原體包括細菌、病毒和真菌，好發于呼吸道、消化道和泌尿生殖系統。為了預防嚴重感染，可以聯用抗生素，但必須注意避免濫用抗生素。

3.生殖毒性

環磷酰胺可導緻女性月經紊亂和閉經，可導緻男性少精和無精子症。因此，對于有生育或哺乳需求的患者，在臨床應用環磷酰胺之前需告知該治療可能存在的風險。

促性腺激素釋放激素抑制卵泡刺激素和垂體促黃體生成素的釋放，抑制卵泡有絲分裂，保護卵巢儲備功能。目前，促性腺激素釋放激素藥物的開發和應用已成為降低環磷酰胺所緻生殖毒性的研究熱點。

4.膀胱毒性

出血性膀胱炎是環磷酰胺治療的常見并發症。控制累積劑量和縮短病程是預防出血性膀胱炎的主要手段。此外，加強利尿補水和避免睡前給藥已被證明可以降低出血性膀胱炎風險。

5.緻癌風險

環磷酰胺的緻癌作用可能與累積劑量有關，累積劑量超過100g時，惡性腫瘤的風險較高。研究報告稱，環磷酰胺可增加皮膚癌、非霍奇金淋巴瘤和膀胱癌的風險。

參考文獻：Quan XY, Chen HT, Liang SQ, Yang C, Yao CW, Xu YZ, Liu HF, An N. Revisited Cyclophosphamide in the Treatment of Lupus Nephritis[J]. Biomed Res Int. 2022 May 26;2022:8345737. doi: 10.1155/2022/8345737. PMID: 35707391; PMCID: PMC9192236.