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原發性幹燥綜合征（pSS）是一種侵犯外分泌腺體，尤以唾液腺和淚腺為主，并伴有内髒受累的慢性自身免疫性疾病。前常規治療包括日常護理，以及糖皮質激素、羟氯喹、甲氨蝶呤等藥物治療。目前，國家藥品監督管理局（NMPA）和美國食品藥品監督管理局（FDA）暫未批準任何用于治療pSS的新型藥物。

實際上，pSS領域有許多新型治療藥物正在緊鑼密鼓地研發中，也有部分藥物已體現出潛在的治療價值。2月21日，期刊J Am Acad Dermatol.（影響因子11.527）發布綜述，國外學者彙總了pSS新型治療進展，包括作用于B細胞、共刺激因子、幹擾素、白介素-6等靶點的多種藥物。

B細胞靶向藥物

B細胞靶向藥物仍然是pSS靶向治療的重要研究對象。利妥昔單抗是一種抗CD20單克隆抗體，盡管在meta分析和随機對照試驗（RCT）中尚未顯示出一緻的療效，但在一項小型、非對照研究中，利妥昔單抗及其生物仿制藥（CT-P10）具有降低歐洲抗風濕病聯盟（EULAR）幹燥綜合征疾病活動指數（ESSDAI）和臨床ESSDAI評分的療效。同時，利妥昔單抗聯用貝利尤單抗治療pSS的研究也正在進行。

此外，由于BLyS在pSS中的設定作用，針對該通路的其他藥物正在研究中。BAFF受體拮抗劑ianalumab的小型對照試驗的初步結果表明，與皮下用藥相比，靜脈注射用藥具有積極的治療效果。評估telitacicept療效的Ⅱ期臨床試驗已經完成，但結果尚未确定。

共刺激分子靶向藥物

T細胞共刺激分子是pSS治療中的另一個潛在靶點。阿巴西普通過抑制T細胞和T細胞依賴性B細胞的相互作用來發揮作用（圖1）。在小型研究中，其顯示出治療潛力，但在納入中至重度pSS的RCT中未見到顯著療效。

圖1 阿巴西普的作用機制

Iscalimab和dazodalibep通過其對CD40/CD154通路的作用來發揮療效。在一項納入44名患者的劑量對照試驗中，靜脈注射iscalimab後，患者的ESSDAI評分顯著降低；而dazodalibep目前正在進行臨床試驗。

JAK抑制劑

JAK蛋白也是pSS中潛在的治療靶點。選擇性JAK1抑制劑filgotinib在動物模型中顯示有助于改善唾液流量，但最近的Ⅱ期RCT中未達到主要終點。多個小型試驗和病例報告正在研究針對pSS和各種血管炎的其他JAK抑制劑，例如托法替布、巴瑞替尼和烏帕替尼（圖2）。

圖2 JAK抑制劑和PI3K抑制劑作用機制

Ⅰ型幹擾素相關藥物

RSLV-132是一種核糖核酸酶Fc融合蛋白，被認為可以減少RNA免疫複合物和随後的IFN信号。在Ⅱ期RCT中，靜脈注射10mg/kg該藥物可改善pSS患者的疲勞，但跟預期不同，其增加了IFN信号，而且ESSDAI或EULAR幹燥綜合征患者報告指數（ESSPRI）未見顯著改善。

白介素-6受體拮抗劑

由于白介素（IL）-6參與B細胞活化和T細胞分化，因此認為其在pSS中發揮緻病作用。然而，最近的一項随機、安慰劑對照試驗中，IL-6受體拮抗劑托珠單抗未能改善患者的系統受累和臨床症狀。

除了上述提到的新型藥物之外，Bruton酪氨酸激酶branebrutinib和remibrutinib，以及磷脂酰肌醇-3-激酶（PI3K）抑制劑seletalisib、leniolisib和parsaciclib，均作為pSS的潛在新型藥物處于研究中。

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pSS潛在的治療靶點包括B細胞、細胞内信号通路和細胞因子等，均被認為在發病機制中起着重要作用。目前大量的臨床試驗正在進行，将進一步評估新型藥物在pSS中的療效和安全性。

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參考文獻：Skudalski L, Shahriari N, Torre K,et al. Emerging Therapeutics in the Management of Connective Tissue Disease. Part I. Lupus Erythematosus and Sjögren's Syndrome[J]. J Am Acad Dermatol. 2022 Feb 21:S0190-9622(22)00326-7. doi: 10.1016/j.jaad.2021.12.067. Epub ahead of print. PMID: 35202775.