陳錦章教授團隊：基于SWE測量的肝硬度值可用于肝癌靶免治療的預後預測

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編者按：随着以阿替利珠單抗聯合貝伐珠單抗（簡稱“T A”）為代表的靶免聯合方案的成功，肝細胞癌（HCC）系統治療正式步入免疫聯合時代。然而，越來越多的臨床研究證實，靶免聯合治療晚期HCC的客觀緩解率（ORR）仍不盡如人意（約30%），如何進一步篩選優勢人群、實現更精準的治療是目前亟需解決的熱點和難點。

既往研究表明，肝髒硬度值可作為索拉非尼治療晚期HCC預後預測的重要因素。其中，剪切波彈性成像技術（SWE）在HCC肝纖維化診斷、預後預測中發揮了重要作用，較其他無創肝纖維化評估指标，SWE更适用于檢測HCC患者的肝髒硬度值。然而，目前尚無SWE在預測PD-1/PD-L1抑制劑，及PD-1/PD-L1抑制劑聯合靶向治療晚期HCC患者療效價值的相關報道。

近日，南方醫科大學南方醫院肝髒腫瘤中心陳錦章教授團隊通過設計臨床隊列，報道了SWE在預測靶免聯合治療療效中的臨床應用價值。該項研究成果于2022年6月9日在Frontiers in immunology雜志（JCR 2區，IF：8.786 ）發表。

（文章發表封圖）

研究納入2020年1月至2021年6月期間，南方醫科大學南方醫院和中山大學第一附屬醫院共133例既往未行局部治療的HCC患者（圖1），按7:3構建内部訓練隊列（n=93）和外部驗證隊列（n=40）。所有患者在靶免治療前采用SWE分别檢測腫瘤硬度值（簡稱T-S）和鄰近正常肝組織硬度值（簡稱N-S），采用mRECIST标準進行療效評估。應用單因素和多因素logistic回歸分析找出預測腫瘤進展（PD）的獨立預測因素，并構建療效預測模型；通過RNA測序、免疫組化等手段探索相關分子機制。

圖1. 研究設計流程圖

南方醫院的93例患者納入内部訓練隊列，中大一附院的40例患者納入外部驗證隊列，其中BCLC C期患者分别為77.4%和72.5%。在訓練隊列中，T-S和N-S分别為17.70±7.78 kPa和13.96±8.26 kPa，在驗證隊列中分别為16.87±6.68 kPa和15.16±8.44 kPa。在納入的133例患者中，共有37例患者評估PD。

單因素和多因素logistic回歸分析表明，白蛋白-膽紅素（ALBI）分級和T-S值可作為PD的獨立預測因素，并通過ROC曲線驗證了T-S值預測PD的特異性和靈敏度，并計算出當T-S值的最佳臨界值為19.53 kPa。

研究者通過構建Nomogram進一步驗證了基于SWE測量的T-S值在預測HCC靶免治療療效中的作用（圖2）。研究者還針對5例高T-S值和4例低T-S值的腫瘤組織進行了RNA測序，進一步探索了與T-S值相關的腫瘤生物學及免疫學特征。結果表明，高T-S值的腫瘤組織中高表達基因主要集中在代謝通路，而低T-S值的腫瘤組織則主要集中在DNA損傷修複通路（圖3）；此外，相較于低T-S值的腫瘤組織，高T-S值的腫瘤組織中免疫細胞浸潤更少，組蛋白去乙酰化酶通路抑制劑可能成為提高靶免治療的潛在手段。

圖2. 構建預測模型（A）并進行驗證（B）

圖3. 利用臨床組織進行轉錄組學測序及生信分析

該項研究表明，在靶免治療前采用SWE檢測的T-S值可能成為一種預測靶免治療療效的便捷工具，可用于篩選靶免聯合治療的優勢人群，以優化晚期HCC的治療。

研究者目前正在開展進一步的前瞻性隊列研究，以期在SWE檢測的腫瘤硬度值基礎上，通過結合不同的生物标志物（如CfDNA、影像組學、外泌體及其他細胞因子等），進一步構建更為精準、臨床可及性更強的靶免治療預測工具，以期為晚期HCC患者帶來更長的生存時間及更高的緩解率。

通訊作者

陳錦章

教授 南方醫科大學南方醫院肝髒腫瘤中心 醫學博士 副主任醫師 碩士生導師

廣東省基層醫藥學會肝癌防治專委會副主任委員

廣東省藥學會肝膽腫瘤多學科綜合治療專委會副主任委員

廣東省器官醫學與技術學會腫瘤介入專業委員會副主任委員

廣東省老年保健協會肝癌MDT專委會副主任委員

廣東省肝髒病學會肝癌專委會青年委員會副主任委員

中國研究型醫院學會肝病專業委員會常委

廣東省臨床醫學學會肝癌與肝轉移瘤專委會常委

中國醫師協會肝癌專業委員會委員

廣東省醫學會肝癌分會委員

主要從事肝膽胰腫瘤的臨床及科研工作，擅長肝癌的多學科綜合治療

主持廣東省自然科學基金面上項目3項，廣東省自然科學基金評審專家

在Cancer Immunol Res、Cancer Commun、Front Immunol等期刊發表科研論文多篇

《南方醫科大學學報》特約編委

第一作者

袁國盛

南方醫科大學南方醫院肝髒腫瘤中心 醫學博士 博士後

廣東省肝髒病學會微創治療專業委員會 委員

廣東省基層醫藥學肝癌防治專委會 委員

廣東省藥學會肝膽腫瘤多學科綜合治療專委會 委員

廣東省器官醫學與技術學會介入分會 委員

主要從事肝膽胰脾腫瘤的臨床及基礎研究工作，擅長肝癌的消融及系統治療

以第一作者/通訊作者發表SCI及核心期刊論文20餘篇，其中JCR 2區及以上論文5篇，IF總和>60分

主持在研國家自然科學基金青年項目1項，廣東省自然科學基金面上項目1項。中國博士後面上基金1項，中國肝炎防治基金1項，南方醫險臨床研究專項基金1項，并參加多項國家、廣東省自然科學基金