西漢漢武帝在位之時，為了聯合大月氏夾擊匈奴，派遣張骞出使西域，雖然沒有達到想要的目的效果，甚至張骞在出使的過程中多次被匈奴俘虜扣留，之後逃回了長安，并向漢武帝介紹了西域的情況，在其後無論張骞還是其他使臣的幾次出使中，促進了中原文化和西域文化的交流，雖然一些西域小國向漢稱臣，但是漢朝的政令并沒有到達西域并實施。而西域都護府的設立則是使漢朝的政令得以頒布于整個西域。

在漢武帝之後漢宣帝神爵二年（公元前60年），後将軍趙充國先是大破反叛的先零，後安撫羌人部落，使羌人首領靡忘歸降漢朝，從長遠解決了羌人與匈奴聯合的可能。同年匈奴虛闾權渠單于率領大軍十萬餘騎兵企圖侵犯漢朝邊境，在大軍到達漢邊境之前，一個叫題除渠堂的匈奴人逃到了漢朝，并向漢朝投降報告了匈奴大軍的情況，随後漢宣帝命令後将軍趙充國率騎兵四萬餘人屯駐于沿邊九郡，以防備匈奴來襲。一個月後，匈奴産于身患吐血病，不敢進犯漢邊境，随後領兵返回，之後匈奴又不要臉的派題王都犁胡次等來漢請求和親，沒有得到答複不久匈奴單于就去世了。虛闾權渠單于在位時，貶黜了颛渠阏氏，而颛渠阏氏卻與右賢王屠耆堂私通。單于去世後，掌權的貴族郝宿王刑未央派人召諸王前來，儲王稽侯還未到達，颛渠阏氏便與其弟左大将且渠都隆奇商議，立右賢王為握衍朐單于。

握衍朐單于即位後，兇惡殘暴，先是殺死權貴刑未央等人，并任用且渠都隆奇，将虛闾權渠單于的親近全部罷免，全部換成了自己的人。虛闾權渠單于的兒子稽侯因未能當上單于，鑒于握衍朐單于的兇殘逃到嶽父烏禅幕那裡。烏禅幕為康居、烏孫之間一個小國的國王，因多次受到匈奴的侵略，便率其衆歸降了匈奴，狐鹿姑單于将自己弟弟之子日逐王的姐姐嫁給了烏禅幕為妻，使其繼續統領原來的部衆。日逐王先賢撣的父親左賢王本該是單于，因讓位給狐鹿姑單于，狐鹿姑單于曾許諾将來再傳位給左賢王，所以匈奴人都說日逐王先賢撣應當做單于。日逐王平時就與握衍朐單于有矛盾，便打算率其衆歸降漢朝。日逐王先是派人前往渠犁，與騎都尉鄭吉取得聯系。鄭吉征發渠犁、龜茲等國五萬人前往迎接日逐王率領的一萬二千人、小王将十二人，并使該衆人一直到河曲。鄭吉帶領日逐王等來到京師長安。漢宣帝封日逐王為歸德侯。

　鄭吉因為攻破車師國，并且招降了日逐王，威震西域，于是兼管車師以西的西域北路，所以号稱“都護”。漢朝設置都護一職，便是從鄭吉開始。鄭吉作為第一任西域都護府負責人，漢宣帝封鄭吉為安遠侯。鄭吉之後在西域中部設立幕府，修築烏壘城，離陽關二千七百餘裡。由于匈奴越來越衰弱，沒有了與漢朝争奪西域的資本。漢西域都護負責督察烏孫、康居等三十六國動靜，有變以聞，可安輯，安輯之，不可者誅伐之（即發生事變，便奏聞朝廷，能安撫則安撫，不能安撫便進行讨伐），從而使漢朝的政令得以頒布于整個西域，使西域各國從稱臣轉變為漢朝疆域的一部分，也奠定了西域成為我國不可分割一部分。