神經系統變性病包括有老年性癡呆、帕金森病、運動神經元病等一大組疾病。由于病因不明，病程持續進展，且沒有治愈這些疾病藥物，因而是我國中老年人群中最重要的緻殘和緻死原因之一。其中最具代表性的疾病是老年性癡呆，該病又稱為阿爾茨海默病(Alzheimer disease，AD)，是一種以不可逆轉的智能衰退為主要表現的中樞神經系統變性病，其發病率随年齡增加而增加。随着我國人口逐漸老年化，該組疾病越來越受到社會和醫學界的廣泛關注。

病毒攻擊神經細胞

一般認為老年性癡呆可能與腦内β澱粉樣蛋白（Aβ）沉積和tau蛋白過度磷酸化相關，兩者均導緻腦神經細胞的脫失。進一步研究證實，老年性癡呆可能與遺傳有關，如某些APOE基因類型有較高的發病率。生長環境也與發病有關。但這些因素與病理改變之間的關系尚未完全清楚。而腦微循環障礙參與神經變性病的發病及病理生理過程越來越引起研究者關注，微循環障礙從兩個方面可能引起神經變性病，首先是微循環障礙中血管病變直接引起缺血缺氧對神經元的損害，其次，由于微循環障礙造成與神經變性病相關的毒性産物（如Aβ）因清除障礙而堆積，繼發神經細胞變性壞死。因此，研究腦微循環障礙與神經變性病的關系可能對于神經變性病的發生發展以及臨床治療有着重要的意義。

1．與腦微循環相關的基本概念

1.1 血腦屏障的概念及功能

血腦屏障積極

中樞神經系統神經元的正常結構與功能活動需要腦微環境的穩定，而血 - 腦屏障 (blood–brain barrier ， BBB) 是維持腦微環境穩定的主要結構。 BBB 是位于血液與神經組織間的動态調節界面．由 BMECs 、細胞間緊密連接 (TJs) 、周細胞、基膜、膠質細胞足突及細胞外間隙共同構成。作為一個選擇性屏障， BBB 的屏障作用主要包括三個方面，首先是生理屏障，内皮細胞間的緊密連接使大多數分子不能自由通過；其次是轉運屏障，一些小氣溶和脂溶性物質能自由通過 BBB ，而營養物質以及有害的水溶性物質則需通過 BBB 的特珠轉運系統運輸；第三是代謝屏障，各種生物酶分解、滅活多種代謝産物及有毒物質。 BBB 結構相對穩定，但可以因腦局部條件變化（如缺氧、電介質變化）而進行調節，主要的調節機制包括 TJs 功能的調節，多種轉運體及酶表達、活性的改變等，因此能保護中樞神經系統環境穩定、調節營養供應及修複局部損傷等。

1.2.神經血管單元(neurovascular unit，NVU)

2003年，LD等為了強調神經元、神經膠質細胞和腦血管之間相互聯系及相互影響的重要性，提出了神經血管單元的概念,即它由神經元-膠質細胞-血管構成，包括神經元、星形膠質細胞、小膠質細胞、血管内皮細胞、血管周細胞、基底膜以及細胞外基質等共同構成的一個功能單位，在調節腦微環境、維持神經系統正常功能有重要意義。

血管内皮細胞（BMECs）通過調節腦血流、改變微血管通透性、影響物質轉運等，對神經元及突觸功能起重要作用。BMECs細胞間存在TJs、粘附連接及縫隙連接．其中TJs是BMECs的主要成分，它由多種跨膜蛋白、胞漿蛋白及信号蛋白構成。TJs至少有3種不同類型的跨膜蛋白，包括Occludin、Claudin及連接黏附分子(Junctional adhesionmolecule，JAM)；TJs的胞漿蛋白主要是ZO蛋白家族，包括ZO-1、ZO-2、ZO-3，ZO蛋白與Occludin、Claudin及肌動蛋白等相結合，将TJs的跨膜蛋白與細胞内骨架相連。BMECs的細胞間連接與其低通透性及高電阻等特點相關。

周細胞(Pericytes)位于基膜下，包繞内皮細胞。具有收縮、吞噬功能。腦微血管周圍有豐富的周細胞，與BBB屏障能力有關。通過與内皮細胞相互作用，周細胞參與基膜合成及維持，調節血管緊張性，從而影響腦微循環。此外，周細胞也是一種多功能幹細胞，與組織修複及穩态維持相關，其功能異常可導緻多種疾病。

基膜(Basement membrane) 是由多種細胞外基質蛋白組成的3層立體結構，這些基質蛋白包括Ⅳ型膠原、層黏連蛋白、纖黏連蛋白及一些糖蛋白，主要由BMECs及星形膠質細胞産生并維持。BMECs、周細胞、膠質細胞及神經元等細胞成分被基膜分離并相互聯結。多種基膜蛋白、基質金屬蛋白酶(MMPs)及其抑制物等參與BBB的動态調節。腦微血管、神經元及膠質細胞上均有基質黏附受體表達，它們在介導内皮細胞信号傳導、細胞遷移、毛細血管形成等方面有作用，對于維持BBB的完整非常重要，其異常也與多種神經系統疾病相關。

NVU中的膠質細胞主要指星形膠質細胞及小膠質細胞。星形膠質細胞通過足突将神經元與BMECs聯系在一起，通過各種離子通道主要是鈣離子通道傳遞信息。是NVU中的重要組成部分．它參與神經元的生成、突觸及血腦屏障的形成，其作用除了釋放膠質遞質，維持細胞外離子及神經遞質平衡等，還可釋放多種化學物質調節BBB通透性。小膠質細胞由中樞神經系統的單核細胞轉化而來．其功能類似外周免疫系統巨噬細胞，對維持腦微環境穩定有重要作用。

神經元是NVU的主要構成細胞之一，神經元的突起與BMECs、星形膠質細胞及周細胞密切相連，對腦微環境有重要影響。神經元釋放的遞質可調節腦血流，影響BBB通透性。

2.病理生理

2.1血腦屏障破壞

各種原因可以導緻緊密連接和粘附連接破壞，毛細血管基膜的轉胞飲和酶的降解增加，從而引起BBB的結構上的破壞。

AD以及其它引起癡呆的疾病，肌萎縮側索硬化（Amyotrophic Lateral Sclerosis，ALS），多發性硬化以及一些神經系統變性病的動物模型的一些緊密聯接蛋白、配體分子以及粘附蛋白下降。神經變性病以及中樞神經缺血損傷所緻的與血管基質金屬蛋白酶活性（MMP）的升高，可以部分解釋這種現象。緊密連接蛋白以及基膜的細胞外基質蛋白是這些酶的底物。一些轉錄關鍵的緊密連接蛋白的mRNA表達下降也可見于有如ALS的神經系統變性病。

内皮細胞和周細胞相互作用對于BBB的形成或維護非常重要。周細胞缺乏可以導緻某些緊密連接蛋白的表達下降，包括有occludin, claudin 5以及ZO1，并緻BBB的轉胞飲增加，從而導緻BBB的破壞。這些過程引起各種大小分子的溢出到腦間質中。小鼠研究發現年齡相關的周細胞減少可以引起BBB破壞以及微小血管的變性，繼發神經元破壞，認知功能下降以及神經變性改變。在溶酶體中，周細胞濃聚并降解為各種外源或内源性蛋白，如血清中的免疫球蛋白和纖維原，這些物質可以在周細胞數量減少的條件下放大對BBB的破壞。

BBB的破壞最易導緻腦内各種有害分子的堆積。血清蛋白如免疫球蛋白和白蛋白的堆積可緻腦水腫和毛細胞血管血流下降，高濃度的凝血酶引緻神經毒性反應或記憶損害，加速血管和BBB的損害。血纖溶蛋白酶（來自血中的血纖酶原）可促進的神經核纖層蛋白的降解，從而加重神經損傷，高纖維蛋白元濃度也加重神經血管的損傷。大量紅細胞的進入腦組織後，由于血紅蛋白降解而釋放的鐵增加，而鐵可以形成對神經元有毒的氧化物。除了蛋白相關的血管性水腫，局部組織的缺血缺氧亦可消耗ATP，引起鈉鉀ATP酶和鈉依賴性離子通道停止工作，結果引起内皮細胞和星形膠質細胞水腫（稱之為細胞毒性水腫）。缺血反應性水通道蛋白和表達上調促使星形膠質細胞細胞毒性水腫進一步加重。

2.2低灌注和缺氧：

局部的神經元反應和代謝可以調節腦血流（cerebral blood flow，CBF），此過程稱之為神經血管偶聯。在腦神經活動時，由軟膜和大腦内動脈控制的CBF會增加，稱之為功能性充血。神經血管偶聯需要有完整的軟腦膜循環，以及血管平滑肌細胞和周細胞對血管性刺激的正常反應。除了由血管平滑肌調節的腦動脈收縮與舒張之外，周細胞通過收縮血管壁也能調節大腦毛細血管的管徑，改善缺血期的毛細血管血流。研究表明星形細胞也參與調節腦内動脈的收縮。

CBF下降會對神經元産生嚴重後果。簡言之，輕度低灌注引起蛋白合成減少，而蛋白合成為學習和記憶形成相關的突觸塑形（synaptic plasticity）所必需的。中度至重度CBF下降和缺氧影響ATP的合成，進而ATP酶活性以及神經元産生動作電位的能力下降。除此之外，這些功能下降還引起PH值的增加和下降，改變水電解質的平衡，導緻水腫和腦白質病變進一步加重，谷氨酸鹽和蛋白性毒性産物的腦内堆積（如β澱粉樣物，磷酸化tau）。當CBF下降超過80％可緻腦死亡。

目前已對AD患者的CBF進行了分子和細胞水平的廣泛的研究。研究表明，在發生AD的高危老年人出現認知功能障礙、腦萎縮以及Aβ沉積之前，就已經有CBF下降或調節障礙。動物模型研究也發現低灌注可以誘發或者加重類似A D神經功能異常或者神經病理改變。例如，鼠雙側頸内動脈閉塞可以引緻記憶障礙、神經功能缺損、突觸改變及Aβ寡聚反應，從而導緻具有神經毒性的Aβ寡聚體的堆積。在鼠AD模型寡聚體血症可以增加神經元Aβ水平，以及神經元Tau蛋白過度磷酸化，動物模型中缺血所形成的神經元過度磷酸化Tau堆積，與人類神經變性病的Tau蛋白病和AD相似。鼠模型中表達的Aβ前體蛋白和TGFβ1可以引起神經血管偶聯和膽堿能神經元減少、腦和腦血管中的Aβ沉積增加以及年齡相關的認知功能下降。

最近的研究證實，缺血缺氧可以通過提高澱粉樣物代謝相關的二個重要酶的活性，即β-secretase和γ-secretase，從而影響澱粉樣物前體（APP）代謝過程。缺氧誘發因子1a（HIF1a) 參與β-secretase表達的轉錄增加。

缺氧也會促進tau的磷酸化，通過分裂原激活蛋白激酶（MAPK）, 也被稱為細胞外信号調節ERK旁路，引起腦啡肽酶（一種Aβ降解酶）表達下調，從而導緻一些血管特異性基因表達的改變，包括腦間質細胞的homebox protein和腦内皮細胞的MEOX2基因的表達下降，血管平滑肌細胞的myocardin 基因（MYOCD）表達增加。在AD患者以及此類疾病的動物模型中，這些改變會導緻血管退變、低灌注以及Aβ清除相關配體蛋白受體減少所緻Aβ堆積。另外缺氧促使轉基因AD鼠在Aβ沉積之前 Eaut 2 mRNA 的連接改變，并且抑制星形細胞對谷胺酸鹽重攝取，導緻非Aβ依賴的谷胺酸鹽參與的神經細胞損傷。

作為對缺氧的反應，線粒體釋放ROS，參與血管内皮細胞和神經細胞的損害。這些損害會出現在AD神經變性和Aβ沉積之前。雖然對HIF1a在神經變性中的作用及其一定條件下的神經保護作用不能下結論。但是線粒體釋放的ROS對于調節HIF1a參與的轉錄開關常非重要，這個轉錄開關激活一系列的反應，從細胞存活、适應到細胞周期的停止、死亡。抑制缺氧參與的病理性旁路能否延遲或者控制AD疾病進展仍有待進一步研究。

用一種特殊的Meox2 /–鼠來進行研究，可以比較出BBB破壞和低灌注造成神經損傷的程度。此類小鼠周細胞正常、BBB完整，但灌注缺陷，其神經變性改變明顯小于周細胞缺損的小鼠，說明低灌注可以單獨引起的神經損傷，但程度較低灌注合并BBB破壞要輕。

2.3内皮細胞神經毒性和炎性因子

腦血管代謝功能的改變可能導緻多種神經毒性和炎性因子的分泌增加。從AD患者分離的腦微血管和炎性因子處理過的腦微血管均能導緻神經細胞死亡。包括凝血酶在内的炎性因子水平增加可能導緻AD的發病。凝血酶會直接損傷神經細胞，也可以通過激活小膠質細胞和星形膠質細胞間接損傷神經細胞。與對照組進行比較，AD患者腦微血管分泌的炎性因子水平增加，如一氧化氮、細胞激動素、腫瘤壞死因子（TNF）、TGFβ1、白介素1β（IL1β）以及IL-6，化學趨化因子（例如CC化學趨動因子配體2（CCL2，也稱之為單核細胞化學趨化蛋白（MCP1）和IL-8，前列腺素，MMP和白細胞粘附分子等。内皮細胞轉化的神經毒性因子和炎症因子共同作用，成為AD和其它神經變性病的血管代謝異常、神經損傷和炎症反應的分子基礎。

2.4神經血管變化

正常老年人腦灌注會下降，包括邊緣葉和其它與認知功能相關的皮層血流下降。神經細胞正常但腦血管改變可引起貓視覺系統年齡相關的缺血性變化，以及在周細胞缺乏的小鼠中感覺運動皮層缺血變化。最近對APOEε4等位基因攜帶的正常老年人與未攜帶該基因的正常老年人進行比較，在常見的AD病理改變的區域中，會出現明顯的CBF下降。

對1953例健康人的BBB通透性的Meta分析顯示有年齡相關的血管通透性增加。但是血管性癡呆、老年性癡呆、及白質疏松患者的年齡相關血管通透性增加會更加明顯。白質疏松患者的正常皮質也會有管通透性增加，并導緻腔隙梗塞。

2.5血管病理

已經證明AD和其它癡呆性疾病有局部的微循環障礙改變。這些變化包括有血管的絲線樣外觀（血管塌陷和細胞缺失）、毛細血管密度降低、内皮細胞胞飲增加、線粒體數量減少、基底膜的膠原和蛋白多糖堆積、緊密連接和粘附連接減少、血腦屏障破壞及血液分子流入。這些變化的時程以及它們與AD和癡呆的病理關系仍然不太清楚，目前還沒有開發出對不同腦血管病理進行有效評價以及對老年血管病變示蹤的方法。對500名死亡年齡在69-103歲間的大腦進行血管病理研究，發現有小血管病、腦梗塞以及一處以上的血管病理改變，與75歲左右的癡呆患者血管病理有相關性，可是，這種相關在95歲年齡組卻并不明顯，因為AD相關的病理改變要比血管改變更為突出。Aβ在腦軟腦膜及腦實質的動脈沉積可以引起CAA，這種病理改變在80％的AD患者中也可以見到。30％的AD患者由于有小動脈及微小動脈CAA病，血管平滑肌層常有萎縮，因而引起血管的破裂，從而導緻顱内出血。這些出血會加重癡呆。遺傳性腦澱粉樣血管病和各類型CAA，由于血管平滑肌層的變性加重，引起的顱内出血性中風和癡呆。APP基因突變相關疾病可以引起早發性AD合并CAA以及顱内出血。

研究表明，ALS患者的運動皮層的BBB和血脊髓屏障（blood–spinal cord barrier ，BSCB）有破壞，并會有免疫球蛋白漏出。表達SOD1突變基因的小鼠會有BSCB破壞以及脊髓微小出血，這類突變會産生類ALS的疾病。類似ALS疾病的轉基因鼠和ALS患者在腦萎縮和運動神經元變性之前會有BSCB的破壞。

MPTP誘導的帕金森病動物模型會有黑質和紋狀體的BBB破壞，但是帕金森病神經變性和BBB破壞之間的關系尚不确定。而該病的CAA和血管病變的發生率明顯增高，紋狀體的血管病變和腔隙梗塞可以引起血管性帕金森綜合征。Huntington病的小鼠模型也有研究證實BBB損害。

2.6血管的功能改變

AD患者的BBB的葡萄糖轉運蛋白（GLUT）表達下降，表明代謝底物的攝取下降。對高危罹患AD的無症狀患者，用FDG進行PET檢查，結果發現明顯葡萄糖攝取下降。其它的研究也表明在腦萎縮之前，BBB葡萄糖攝取下降。

Aβ能夠限制血管活動。用AD鼠模型進行研究，發現Aβ沉積之前會發生神經皮層微循環的内皮依賴性調節損害。最近的研究表明，一種連接Aβ的清道夫受體CD36，與血管的氧化應急以及反應性血糖增高關系密切，而反應性高血糖對于降低Aβ沉積非常重要。神經影像學研究還發現AD患者的神經血管偶聯破壞會在神經變性之前發生。研究表明，有高危AD發病的APOE ε4等位基因攜帶者在沒有神經變性以及Aβ沉積之前，清醒時腦的CBF反應會受到損害。最近一項研究顯示，AD患者和動物模型的腦血管血清反應因子（SRF）以及MYOCD增高，這兩項轉錄因子可以控制血管内皮細胞分化，證實其能促進收縮性腦小動脈表型表達，導緻腦組織低灌注，反應性血糖增高能力下降以及CAA。

ALS患者或者ALS鼠模型，在其神經元變性出現之前就有低灌注和CBF的功能障礙。基因檢查有杭廷頓病風險的患者在出現症狀前，基底節會發現局部腦灌注的下降和腦血容量的減少。

2.7血管和神經共同的生長因子

血管和神經元會有一些共同的生長因子，這些生長因子會調整血管和神經元的發生發展。血管神經素對神經和血管的營養均有作用。研究最多的血管神經素是血管内皮生長因子（VEGF），它對血管的形成、軸索生長和神經元存活均起作用。Ephrins, semaphorins, slits以及netrins軸索導向因子，它們也對血管系統的發育起作用。在神經管發育的胚胎時期，血管和脈絡叢分泌IGF2進入腦脊液，能調節神經胚胎細胞增殖。通過基因和藥理學來改變血管神經素活性可以産生不同的血管和神經表型。由于血管神經素的雙重作用，很難判定神經變性是源于神經細胞本身還是血管機制。

AD患者腦組織中微小血管壁及周圍組織、膠質細胞等VEGF的水平會增加，此與慢性低灌注的和缺氧患者所發現的改變一緻。除了VEGF之外，AD患者腦組織中的能發現其它影響微小血管形成的因子如IL-1β、 IL 6、IL 8、 TNF、 TGFβ、MCP1、凝血素、血管緊張素2、整合素及 HIF1α，而一些增加血管形成的因子則較少見到。研究發現，AD患者及轉基因AD鼠模型腦組織中有血管褪變及微小血管密度減低，具體機制不明，可能與Aβ具有抗血管形成素有關。另外，AD患者的腦組織中血管内皮細胞的血管性同源盒基因（MEOX2）表達極低，導緻對缺氧和VEGF反應性的血管生成障礙，而産生毛細血管壞死。

2.8腦血管病證據

上述各種證據表明血管功能障礙會引起神經功能障礙。許多腦血管疾病也支持這個結論，如CADASIL會引起皮層下腦血管病、神經變性及癡呆；SLC2A1基因突變引起人BBB的GLUT1轉運缺陷，會導緻癫痫、認知障礙以及小腦症。各種CAA的遺傳類型，會因Aβ突變物沉積在腦血管壁而緻腦出血及癡呆。如前所述的散發性AD和一些動物模型都先有腦微循環功能障礙，BBB功能障礙及CBF下降，然後出現認知功能障礙，澱粉樣物沉積及腦萎縮。ALS患者及動物模型亦是先有血管功能障礙，脊髓血屏障損害及脊髓灌注下降，然後出現脊髓神經運動細胞壞死。帕金森病、杭廷頓病和多發性硬化等病的血管功能障礙是在病理改變之前或之後出現仍未明了，但可以确定的是這些疾病的血管病變參與或者放大了病理過程。

3.疾病與微循環

3.1Alzheimer病

迄今為止，有關中樞神經系統如何清除毒性蛋白物質的研究，大都是針對BBB如何清除Aβ的研究。調節Aβ水平有多種機制參與，包括它的生成及清除。鼠及靈長類動物模型證實外周的Aβ是中樞神經系統Aβ的重要前體。研究證實低密度脂蛋白受體相關蛋白l（LRP1）、抗Aβ抗體、凝溶膠蛋白及神經節苷脂GM1或者系統表達的腦啡肽酶都能夠減少AD鼠的Aβ負荷，其途徑是減少外周Aβ進入中樞。後期糖基化産物受體（RAGE）參與Aβ在腦内的轉運以及其毒性的放大。腦内血管内皮細胞RAGE表達能夠參與Aβ和負載Aβ單核細胞的内流，通過BBB進入腦細胞。腦内Aβ增加，能夠提高的BBB和神經細胞RAGE的表達，放大Aβ參與的病理反應過程。

除了LRP1之外，跨膜糖蛋白（Pgp）在Aβ的清除中也發揮作用。Pgp屬能量依賴性主動外排泵，廣泛存在于擔負重要生物屏障作用的腦毛細血管内皮細胞管腔面和腦實質星形膠質細胞的足突上，對Aβ有主動外排作用。最近研究發現P-gP也存在于内皮細胞近腔面上。且在不表達P-gp的小鼠中．腦毛細血管上LRPI水平降低。ABCB1基因編碼Pgp，其表達受各種因素的影響，屬于可調控基因。以維拉帕米C12作為示蹤劑進行PET檢查，可以發現ABCB1随着年齡下降，特别是在帕金森病、進行性核上性麻痹及多系統萎縮患者的中腦更為明顯。

一些動物和人體的研究表明，AD患者腦組織中的Aβ清除下降。血管源性Aβ突變體與LRP1的親合力低，較難從腦和腦脊液中清除出去。APOE4會阻止與LRP1參與的腦内Aβ清除，因此導緻Aβ沉積。凝集素（也稱之為APOEJ）參與LRP1有關的Aβ清除。APOE和凝集素影響Aβ的聚集，腦小血管的LRP1降低，再加上ABCB1水平降低，與Aβ在腦血管和腦組織内沉積有關，這些病理生理過程已在小鼠、靈長類、人老化過程以及AD小鼠模型及AD患者中得到證實。最近還有研究證實AD患者LRP1過氧化導緻Aβ的沉積，因為過氧化的LRP1不能夠結合并清除Aβ。

其次，正常人循環中的可溶性LRP1結合了超過70％的血漿Aβ。而在AD和MCI患者中，由于LRP1過氧化，Aβ結合LRP1相應減低，導緻血漿遊離的Aβ等位形式Aβ1-40和Aβ1-42增加。經由AD鼠證實，這些肽鍊可以再進入腦内。

BBB損傷造成Aβ的堆積，可能是AD發病的血管基礎。AD發病的Aβ假說認為，Aβ啟動了神經損傷的連鎖反應，由Aβ聚集緻神經細胞損傷、脫失及癡呆。因此，基于Aβ假說的基礎，應補充上述血管機制假說，該假說有兩個方面，其一，微循環障礙啟動了神經損傷的非澱粉樣物途徑即，它由BBB破壞、神經毒性分子的産生和内流、毛細血管破壞導緻了腦小血管血流下降，從而産生多發的神經組織的缺血和缺氧性病竈；其二，BBB損害導緻了Aβ清除減少，從而引發了Aβ的堆積。這兩個途徑都導緻Aβ堆積，而Aβ具有神經和血管的毒性作用。後期的tau病理機制則進一步地加重了血管或Aβ的作用。

3.2肌萎縮側索硬化（ALS）

散發性ALS是成年發生的神經變性病，它的病因不清。有一部分患者發現有SOD1基因突變，突變的SOD1具有毒性作用。Ataxia 2基因和TDP43基因突變可引起突變産物聚集并與ALS發病有關。研究證實各種SOD1突變産物與ALS有關。研究表明，神經細胞及相鄰的其它細胞能表達人各種SOD基因。轉基因鼠的神經細胞删除此基因，不會改變疾病的進展，而小膠質細胞和星形膠質細胞的基因删除，則可能延長生命。基于突變SOD1轉基因鼠而提出ALS發病假說認為，非神經的鄰近細胞，特别是星形膠質細胞和小膠質細胞的毒性産物，對于ALS疾病進展和運動神經元的變性起着重要的作用，BBB和BSCB障礙在疾病的起始階段即已出現。需要更多證據來證實此機制同樣出現在散發性ALS患者的發病和發展過程中。

人類研究也證實了血管機制在ALS的發病和疾病進展過程中起着重要的作用。例如，VEGF異常與ALS相關（大樣本數據）。VEGF基因是另一個與ALS有關的基因，研究表明，該基因的突變可以引起家族或散發的ALS。鼠的VEGF基因突變導緻缺氧反應誘導缺失會緻晚發性運動神經元變性。脊髓缺血會加重VEGF神經元變性和功能障礙，ALS相關SOD1基因突變表達引緻的運動神經元病小鼠，其缺氧性VEGF反應缺乏，導緻存活數量減少。